La sesta, attesissima, serie di Distretto si apre con la nomina del nuovo commissario, che altri non è che Roberto Ardenzi: Giulia Corsi infatti alla fine ha deciso di seguire il suo cuore, e si è trasferita a Trieste.
Al distretto fanno il loro ingresso due nuovi personaggi: l’ispettore Irene Valli, la nuova compagna di lavoro di Mauro Belli che ovviamente mal si adatta al fatto di non avere più Roberto al suo fianco; e l’ispettore della scientifica Alessandro Berti, amico di vecchia data sia di Roberto che di Mauro, che collabora con i nostri fin dalle prime puntate. Il nuovo nemico che i poliziotti del X Tuscolano devono affrontare in questa sesta serie è Cesare Carrano, un potente e pericoloso boss della criminalità organizzata che si è però guadagnato una facciata di rispettabilità che lo rende intoccabile. Il caso vuole che le strade del Commissario Ardenzi e quelle di Carrano si siano già incontrate molti anni prima (in quale modo lo scopriremo), per cui le indagini su Carrano tendono ben presto ad assumere i tratti di una sfida senza esclusione di colpi tra lui e il Commissario…